药物的发现——品读药物背后的人和事
作者:徐蓉/毛文伟/钱秀萍出版社:上海交通大学出版社
个笔记
第二讲药物的起源及其发展轨迹
阿斯克雷庇亚是古希腊最受崇敬的医神。在西方民族心目中，蛇是一种智慧动物，熟知一切草木的属性，包括药性。阿斯克雷庇亚的雕塑像身披古希腊长袍，袒露右臂和健壮的胸部，手持一根权杖，权杖上有一条蛇缠绕而上。如今，“蛇缠手杖”图案是世界性医药的标记，被许多国际医药卫生组织和团体所采用，建在风景优美、气候宜人、空气清新风景区的阿斯克雷庇亚神庙仍吸引着来自世界各地大批祈求治疗的患者。
公元前5世纪，古希腊政治开明、学术研究自由。在群星璀璨的医药学领域，被后世尊称为“西方医学之父”希波克拉底（Hippocrates）是古希腊医药的代表人物（见图2-8）。希波克拉底主张将医学从哲学中独立出来，他认为医药的目的是治愈患者，必须摆脱哲学家虚妄的思辨，同时他主张医药学要从庙堂医疗中解放出来。
古罗马历史上的第一个药物学家迪奥斯考莱兹（Dioscoriaes）把当时全部的药物学知识加以汇集整理，编撰了西方第一部药学专著《药物学》（见图2-9）。该书描述了包括植物、动物、矿物在内的余种药物，
18世纪医药史上的一件大事是牛痘接种法的发明。16世纪中国已用人痘接种来预防天花。18世纪初，这种方法经土耳其传到英国。英国的乡村医生爱德华·詹纳（EdwardJenner）受人痘接种和挤牛奶女工出牛痘而不会传染上天花的启发，成功实现了种牛痘预防天花，为人类最终消灭天花做出了贡献。不过总的说来，人们对当时最猖獗的感染性疾病还是束手无策。
19世纪医药学上重大的进展之一就是细菌学的建立。过去也曾有不少人推测疾病是一种看不见的致病因子造成的，它可通过各种途径在人群中传播，但直到细菌学诞生才明确找出致病因子。德国细菌学家科赫（RobertKoch）利用固体培养基分离培养细菌，再将细菌纯培养物注射于实验动物可出现同一病症，最后再从实验动物分离出细菌的纯培养物，这样就明确肯定了该细菌的致病作用。
由于化学的进步，一些植物药的有效成分先后被提取成功（见图2-13），并实现药物的人工合成，形成了西药的特点。例如：年德国从鸦片中提取出吗啡（morphinum），用狗做实验证明有镇痛作用，这是现代药学的第1个里程碑；年从吐根中提取吐根碱（emetinum）;年法国从马钱子中提取士的宁（strychinum），并通过青蛙实验确定其作用部位是脊髓；年法国两位化学家佩雷蒂尔和卡文顿从金鸡纳树皮中提取出奎宁（quininum），并敦促医生们对此进行治疗性研究，这标志着纯化合物作为药物应用于临床的一个新起点，因为在此之前提取的化合物仅为实验研究，而非治疗目的。第2年，为了满足巴塞罗那爆发疟疾的治疗急需，佩雷蒂尔和卡文顿在私人药房里生产奎宁。佩雷蒂尔将药送到巴塞罗那，并在那里开设了制药厂，这个药厂成为现代制药工业的鼻祖。后来，他们公开了从金鸡纳皮中提取奎宁的详细工艺，其他地方也相继生产了奎宁。年从咖啡中提取出咖啡因（caddeinum）。由此植物有效成分的研究发展起来，纯化获得很多生物碱纯品，例如从颠茄中提取阿托品（atropin），从古柯叶中提取古柯碱（cocaine），从茶叶中提取咖啡因（caffeine）。同时各种分析技术也得到一定发展，除了形态、显微特征外，化学定性和定量的方法也开始应用到药用植物鉴定工作中，丰富了研究手段。
法国医师Pravas发明注射器后，发现了注射给药的速效和高效；
外科手术中疼痛和感染两大难关相继突破。首先是一氧化二氮、乙醚、氯仿相继被用作全身麻醉药，外科手术能够在无痛情况下施行，这是外科学得以发展的前提。19世纪末又合成了局部麻醉药普鲁卡因，克服了全身麻醉药操作繁杂、不良反应多的不足。第二是消毒剂和无菌法的应用。英国外科医生利斯特认为手术伤口的感染是由微生物所引起。年他用石炭酸消毒手术室、手术台和伤口，用浸泡石炭酸的纱布隔绝可能入侵的微生物，结果他所进行复杂骨折手术获得成功，未出现感染。年贝格曼采用热压消毒器进行外科手术器械消毒，标志着外科手术真正进入了无菌时代。
第一个阶段是从20世纪初到30年代，继续寻找天然药物的有效成分和化学合成药物兴起的时期。
第二个阶段是从20世纪40年代到60年代，化学合成药物和抗生素大量涌现，以及生化药物的兴起时期。
第三阶段是从20世纪70年代到20世纪末，药物品种“井喷”和基因工程药物兴起的时期。
年第一个基因工程药物——重组胰岛素在美国上市，标志着基因工程药物取得实质性的发展，迎来了重组人白细胞介素、重组人干扰素、重组人促红细胞生成素、重组尿激酶等基因工程药物蓬勃发展的新局面。
第三讲中国药物的发展历程
马王堆汉墓出土的春秋战国时期帛书《五十二病方》是我国现今发现最早的一部医方专著。书中记载多个医方治疗内、外、妇、儿、五官等科的52种疾病。《五十二病方》是古人经验用药的积累，所记载的方剂大多是由两味以上药物组成的复方。
《神农本草经》（见图3-4）是我国现存最早的药物学专著，是秦汉时期（公元前—公元年）众多医家托名于神农搜集、总结了中国古代丰富药学资料和实践经验而成书的。
炼金术的目的虽然荒诞无稽，但通过无数次的试验建立了一些化学基本原则，发现了许多对人类有用的物质和医疗用的化合物，还设计并改进了很多实验操作方法，如蒸馏、升华、结晶、过滤等。这些都大大丰富了药物制剂的方法，并促进了药学事业的发展。葛洪的炼丹术传到西欧后，成为化学制药发展的基石。英国著名学者李·约瑟博士在《中国科学技术史》一书中说：“公元4世纪早期，道家中产生了最伟大的博物家和炼丹术士抱朴子”。并由此认为，“整个医学化学源于中国”。
《新修本草》的问世不仅是我国第一部药典，而且是世界上第一部药典，比《纽伦堡药典》还早年。
唐公元年，朝廷组织苏敬等23人在陶弘景《本草经集注》所收载种药物的基础上，增补新药物种，集体编撰了《新修本草》（见图3-8）。这是中国最早由国家颁行的一部带有药典性质的本草权威著作，
“北有同仁堂、东有胡庆余堂、南有陈李济”，老字号药店以这三家最为名声显赫。
“戒欺”“真不二价”成为药业座右铭。
年英国东印度公司船医皮尔逊把牛痘接种带到中国。年英国传教医郭雷枢在澳门设立诊所。年美国传教医士伯驾在广州创立“医院”，首次在中国用乙醚麻醉施行手术。到医院有所、诊所24处。
第四讲大自然的瑰宝：天然药物
世界上第一个天然药物是年德国科学家史特纳（F.Serturner）从鸦片中提取得到的吗啡，并用猫进行实验证明有镇痛作用，这是近代药学的重要事件，标志着植物药从本草阶段或药物学阶段进入到单体化合物的天然药物阶段。
镇痛药吗啡发现以后，植物来源的天然药物如同雨后春笋般涌现出来，鸦片中的止咳药可待因、金鸡纳树皮中的抗疟药奎宁、黄花蒿中的抗疟药青蒿素、颠茄中的抗休克药阿托品、颠茄或曼陀罗中的麻醉镇痛止咳和平喘药东莨菪碱、麻黄中的平喘药麻黄碱、洋地黄中的强心药洋地黄苷、萝芙木中的高血压药利血平、鱼腥草中治疗慢性支气管炎和其他上呼吸道感染的鱼腥草素、黄连中治疗痢疾和肠炎的黄连素，以及抗肿瘤药长春新碱、紫杉醇和喜树碱等在临床上发挥了重要的治疗作用。
疟原虫通过疟蚊叮咬，经血液进入人体肝细胞，并进行分裂繁殖，在耗尽了肝细胞的养分后，再次进入血液破坏红细胞（见图4-1），患者出现间歇性发冷、发热、出汗症状，故俗称“打摆子”。
年，英国科学家罗斯（RonaldRoss）证明了疟原虫是由蚊子传入人体的，有关疟疾感染的真正病因才被真正搞清楚，为研究该病并寻找防治办法奠定了基础。年，法国寄生虫学家拉韦朗（CharlesLaveran）发现并阐明血液中的疟原虫在疾病发生中的作用。年，瑞士化学家穆勒（PaulHermannMüller）发现并合成了高效有机杀虫剂DDT。DDT被广泛用作灭蚊剂，有效地阻止疟疾肆虐，直至20世纪60年代由于DDT造成严重的环境污染被禁止使用。年，中国科学家屠呦呦发现的青蒿素有效降低了疟疾患者的死亡率。
约四百多年前欧洲殖民者侵略美洲时，很多欧洲人不适应当地的气候条件，染上了严重的疟疾而死亡。当时，西班牙驻秘鲁总督的夫人安娜·辛可（AnaChinchón）也不幸染上了疟疾。有一位印第安酋长向传教士胡安·洛佩斯透露了这种树皮的功效。洛佩斯用这种树皮治好了一位西班牙殖民官员和总督夫人的疟疾。年西班牙传教士将金鸡纳树皮治疗疟疾的办法带到了西班牙，成为当时欧洲著名的解热药。年瑞典科学家林奈（CarlLinnaeus）研究了这种树，并把这种秘鲁树皮以总督夫人的名字命名为辛可那（Cinchona，中文译为“金鸡纳”）。
年法国药剂师佩雷蒂尔（P.J.Pelletier）和卡文顿（J.B.Caventou）从金鸡纳树皮中提出奎宁和辛可宁，并尝试对疟疾的活性，结果奎宁的活性是辛可宁的5倍，于是奎宁被世界各国用作治疗疟疾的特效药物（见图4-3）。
“奎宁”之名来自印第安土著语kinin，意为“树皮”，英语将印第安土著语之音衍译为Quinine，我国则以粤语之音译为奎宁。19世纪末奎宁由欧洲传入我国，被称为金鸡纳霜，在当时是非常珍稀的药物。
然而70多年过去了，奎宁的全合成工艺复杂、成本太高，并不能应用于工业化生产，目前奎宁的主要来源是从植物中提取或是半合成。奎宁作为第一代抗疟特效药，拯救了很多疟疾患者的生命。它能与疟原虫的DNA结合形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转录，从而抑制原虫的蛋白合成。另外，奎宁能降低疟原虫氧耗量，抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。
年德国拜耳制药公司的汉斯·安德柴克博士研制出一个结构简化但抗疟药效依然很好的奎宁替代物——氯喹。
黄花蒿在中国已有两千多年的应用历史，具清虚热、除骨蒸、解暑热、截疟、退黄之功效，最早入药见于马王堆三号汉墓（公元前年）出土的帛书《五十二病方》用于治疗痔疮。《神农本草经》以草蒿为别名，列为下品。为什么从黄花蒿中提取的是青蒿素呢？屠呦呦在《青蒿及青蒿素类药物》一书提到日本植物学家在编订草本植物英文名称时将青蒿的名称给了另一种植物，而将黄花蒿的名称给了青蒿。
屠呦呦没有放弃，她遍查典籍、多方分析，直到有一天，东晋葛洪《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话引起了她的注意：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”。原来青蒿的青蒿汁和中药常用的煎熬法不同，是绞汁而非煎服。屠呦呦意识到温度可能是提取的关键。年10月，研究团队首次采用沸点较低的乙醚在60℃进行提取，第号样品获得了成功。实验结果验证了科研设想，制备出的黄花蒿提取物具有明显的抗疟效果，对鼠疟原虫的抑制率为%。
年美国国家癌症研究所（NCI）为了寻找安全有效的抗肿瘤新药发起一项历时20余年的筛选3.5万多种植物提取物的计划。在计划实施的过程中，美国科学家沃尔（M.E.Wall）和瓦尼（M.C.Wani）于年将太平洋红豆杉的树皮磨成粉，用乙醇萃取其中的有效成分，发现乙醇提取物对离体培养的肿瘤细胞，包括L和P28白血病、Walker肉瘤及B16黑色素瘤细胞都具有很强的抑制作用。
第五讲化学发展推动的药物：化学合成药物
公元9世纪至公元10世纪我国炼丹术传入阿拉伯，阿拉伯人的炼丹术在理论基础和实验方法上有了极其关键的进步，并于12世纪传入欧洲。文艺复兴时期欧洲的炼丹术与当时化学哲学家们掀起的新科学运动紧密相连，具有科学革命的新特征，奠定了近代化学的基础。
年，德国化学家维勒（FriedrichW?hler）首先从无机物氰水解制得了有机物草酸，年他用加热的方法又使无机物氰酸铵转化为动物代谢产物尿素，这是有机物质合成的一个重大突破。此后由于合成方法的改进和发展，越来越多的有机化合物不断地在实验室中合成出来。
年他在英国创办了第一家苯胺紫工厂，但苯胺紫并未在保守的英国印染行得到认可，而法国对苯胺紫却情有独钟，并很快占领了染料市场，苯胺紫一下子爆发出来，珀金也因此成为举世公认的染料权威。这一出乎意料的偶然发现，竟使珀金开创了工业合成染料的时代。
年伍德沃德成功地以7羟基异喹啉为原料经过还原、重氮化、缩合等十六个步骤合成奎宁，成为现代有机合成化学的里程碑，证实了化学界30余年无法定论的奎宁的立体结构。
年伍德沃德因在有机合成方面的杰出贡献获得诺贝尔化学奖后，继续向着更艰巨复杂的化学合成方向前进，他组织了14个国家的位化学家，协同攻关，探索结构极为复杂的维生素B12的人工合成问题。伍德沃德设计了一个拼接式合成方案，即先合成维生素B12的各个局部，然后再把它们对接起来。这种方法后来成了合成所有有机大分子普遍采用的方法。伍德沃德经过近千个复杂的有机合成实验，历时11年于年才完成了维生素B12的全合成，这是他一生事业的巅峰。
年桑格关于牛胰岛素的氨基酸一级结构发表。牛胰岛素由51个氨基酸残基组成，
—年间全世界共有10个研究小组开展胰岛素的人工合成研究。
手性药物分子的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体。这对互成镜像的药物具有“对映关系”，互称为“对映体”。对映体就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合（图5-14）。
年瑞典皇家科学院将诺贝尔化学奖授予这三位手性催化技术开拓者。瑞典皇家科学院指出：“这三位科学家的发现对科学研究以及新药、新材料的发展产生了极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性物质的商业合成上得到广泛的应用”。这三位科学家获奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以通过手性催化反应得到手性产物。
法国著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像不能和实体重合……生命由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。
第六讲免疫防治：从人痘开始
我国发生天花最早可以追溯到公元1世纪。东汉时期马援征战交趾后天花第一次从国外传入中国，因此称之为“虏疮”。魏晋时期天花又多次从国外传入，一度造成爆发流行。唐宋以来，天花的患者数逐渐增多。明代（15世纪）以后，由于交通发达、人员往来频繁，天花开始在我国广泛流行，甚至蔓延到深宫禁讳。古医书中的“痘疮”“疱疮”等都是天花的别名。晋代医学家葛洪在所著《肘后救卒方》（约年）中第一次准确而详细地描述了天花症状及其流行情况，命之曰“天行斑疮”。
人痘接种术在康熙年间已经相当完善并风行南北民间，清政府在皇孙贵族中也大力提倡，并推广至全国成为预防天花的普遍方法。
18世纪法国著名思想家伏尔泰在《哲学通信》中写道：我听说一百年来中国人一直有此习惯（指种痘），这是被认为全世界最聪明、最讲礼貌的一个民族做出的伟大先例和榜样。
因此李约瑟博士的“抗天花预防接种的方法只能在中国这样以道家文化为背景的医学中发明出来”是十分深刻的论断。
英国驻土耳其大使夫人蒙塔古（M.W.Montague）思想开明，对未知事物充满好奇心，常用笔记录异国他乡的种种见闻。蒙塔古夫人看到当地人用针划破孩子的皮肤再接种针尖许的痘苗用以预防天花的效果很好，颇为感动。蒙塔古夫人也曾感染此病，深知感染天花的痛苦和危害。年她写信给朋友：“我要告诉你一件事，我确信此事将使你有兴趣亲自来此一看。天花这种在我们中间是一种如此致命和如此普遍的疾病，在这儿则完全没有危害。这主要是因为应用了一种称之为‘接种’的方法……我将不懈努力，向我们的医生介绍这件特殊的事情。”
由英国皇家学会主持的、以评估人痘接种预防天花的效果及安全性为目的的一系列人体实验，是西方国家一件非常引人注目的事件，不仅对欧洲民间推行人痘接种起到了极其重要的推动作用，而且开创了人体试验的先例，为以后琴纳的牛痘苗、巴斯德的狂犬病疫苗在人体直接进行预防接种排除了许多伦理学上的障碍。
宗教界的反对人士认为，“使人患病是只有上帝才有的权力，使人恢复健康的权力也由上帝掌握”，接种人痘预防天花“篡夺了自然法和宗教的权威。
因此，西方施行的人痘接种法没有全部掌握中国种痘术的精髓——时苗反复传代培养，选择低毒性的熟苗。
行医过程中，一位挤奶女工带着轻松的口吻告诉琴纳：她手上感染过牛天花而长过痘疤，不需要再种人痘。
牛痘接种可谓是人类发展史上具有里程碑意义的事件，开启了人类同疾病做斗争的篇章。
牛痘是由牛痘病毒引起的，其症状通常是在母牛的乳房部位出现局部溃疡，影响母牛的健康和产乳。牛痘病毒是天花病毒的近亲，但对人的致病力较弱，感染人体后产生的症状不像天花那么严重。牛痘疫苗接种于上臂，牛痘病毒（见图6-5）一般仅在接种部位繁殖，皮肤出现红色丘疹后慢慢红肿，成为水痘然后结痂，痂掉落后留下小疤痕。人体接种牛痘并无别的不良反应，更不会因此丧命，机体产生的免疫力可以同时抵抗牛痘病毒和天花病毒的感染。
WHO自年创建之日起就把天花列为可以控制的传染性疾病，但是年关于消灭天花的建议在较长一段时间内没有在世界各国达成共识。1年在苏联等国代表的积极敦促下，第11届世界卫生大会通过了在全球消灭天花的决议，要求各国普遍进行牛痘接种，但由于WHO重视不够，以及缺乏足够的经费和组织支持，这个项目进展很慢。
在苏联等国不间断的呼吁声中，年第19届世界卫生大会经过激烈争论通过了“根除天花全球规划”这一重大决定并成立组织机构，批准了万美元专项资金。于是，一场声势浩大的全球范围内消灭天花的运动正式拉开了帷幕（见图6-6）。
年5月8日世界卫生大会通过决议（WHA33.3）宣布根除天花的全球目标已经实现。年5月WHO决定暂时保留美国和俄国两个实验室的天花病毒，时间不超过年。最后一批天花病毒何去何从？考虑到恐怖活动可能会利用天花病毒作为生化武器，年WHO决定再一次推迟销毁天花病毒。
WHO总干事陈冯富珍博士在纪念根除天花30周年仪式上说，“根除天花表明，凭着坚定的共同决心、团队合作以及国际团结精神，可以实现雄心勃勃的全球公共卫生目标”。
琴纳虽然发明了“种牛痘”预防天花，但对于为什么种牛痘可以预防天花这个问题，却没有给出令人满意的答案，因此接种疫苗预防传染病并没有在医学上取得突破。真正为传染病的预防开辟广阔前进道路的是法国著名的化学家、微生物学家和医学家巴斯德。
巴斯德在化学上做出过重要的贡献，是微生物学建立和发展的奠基人，更在疫苗的预防接种上功勋卓越。他关于酒石酸结晶的右旋性和左旋性研究解决了化学上的一大难题，提出的分子不对称性理论开创了立体化学。他用设计巧妙的曲颈瓶实验彻底否定了“自生说”（见图6-7），即一切生物是自然发生的，建立了病原学说。在葡萄酒变酸的问题上，巴斯德经过研究提出：酒变酸是一种细长杆菌在作怪，而不是化学问题，把酒加热到60℃左右20～30分钟，酒不挥发但可以杀死使酒变酸的微生物。这种巴氏消毒法及其改进的方法至今仍应用于酒和牛奶等食品的消毒。巴斯德采用隔离健康蚕和病蚕的方法控制蚕病使法国的丝织业免受重创。他通过鸡霍乱病原菌研究发现，减毒的病原菌可预防鸡霍乱病，并将该研究思路应用于牛羊炭疽病和狂犬病，并首次制成狂犬病疫苗，为人类传染病的防治做出了重大贡献。世人称颂巴斯德为“进入科学王国最完美无缺的人”，被美国学者誉为“影响人类历史进程的科学家”。
年巴斯德进行了一次被后世铭记的试验。尽管当时各种致病细菌相继被发现，细菌已经可以用培养基进行培养，但由于病毒比细菌小得多，巴斯德无法将狂犬病毒分离并在人工培养基中进行培养，于是他决定用活兔脑培养狂犬病毒。此时一个5岁的小男孩因狂犬病而去世，巴斯德从死者嘴里取出唾沫加水稀释后注射到兔子体内，不久兔子因狂犬病而死亡。他将死兔的脊髓挂在了一只微生物不能侵入的瓶子中，使脊髓干燥萎缩，14天后再把干缩了的脊髓研碎加水制成疫苗，直接注射到狗脑中，第2天再次注射干缩了的脊髓以加强毒性，连续注射14天后再给狗注射疯狗的唾液，结果狗没有发病。狂犬病疫苗培养成功了！巴斯德终于找到了一种切实有效的培养狂犬病疫苗的方法：用狂犬病兔干燥的脊髓制成疫苗。虽然巴斯德邀请专家成立委员会对发明狂犬病疫苗进行鉴定，并在国际会议上进行了报告，但是所有这些效果只是动物实验的结果，没有人体治疗的实例。
就在这一年的7月，一个意想不到的契机来了。一位满面愁容的中年妇女来到巴斯德的研究所，恳求巴斯德救救她刚刚被狂犬咬伤的孩子。这个叫迈斯特尔的孩子当天早上遭到疯狗袭击并被疯狗咬伤14处，情况十分危急，如果不及时治疗可能活不过5天。当地医生清洗伤口后无能为力了，竭力劝说孩子母亲：只有巴斯德教授能挽救孩子。巴斯德深知，他的预防性疫苗只做过狗的试验，人真的可以冒险注射疫苗吗？在医生朋友的支持下，巴斯德经过再三思量决定为迈斯特尔接种疫苗（见图6-9）。巴斯德用空气干燥保存了15天的兔脊髓疫苗给迈斯特尔注射了很小的剂量，结果小孩安然无恙。在以后10天中又注射了12次，而且每天逐渐加大剂量。在这紧张的治疗过程中，巴斯德详细观察和记录病情，意想不到事情发生了，迈斯特尔竟然奇迹般地康复了。用于人类的狂犬病疫苗从此诞生了。狂犬病疫苗的发明开创了免疫预防的新时代，巴斯德被称为“伟大的学者，人类的恩人”。
人工主动免疫是给机体输入疫苗、类毒素等免疫原性物质，使免疫系统因抗原刺激而发生类似感染时所发生的应答反应，从而产生特异性免疫力的一种防治病原体感染的措施，其免疫力出现较慢，主要用于预防，又称预防接种。
目前用于人类疾病预防的疫苗有20多种，
当宿主体已被感染时采用人工主动免疫接种疫苗已为时过晚。第一位诺贝尔生理学或医学奖获得者贝林（AdolfvonBehring）发明的血清免疫疗法为防治白喉提供了有力武器，这为人工被动免疫法开辟了治疗领域的新途径。
“我曾力求把我毕生的使命对准一个重要的、庄严的目标。所以我也许一开始就选择了这样的疾病：他们击中人类，而且迄今无法用别的药物防治。”贝林的话描述了他的终身目标。家境困难的贝林求学于免费的柏林军医学院，任职部队军医几年后被调往当时被称为“微生物猎手们的堡垒”的科赫研究所，每两个儿童中便有一个罹患白喉引起了他强烈的研究兴趣。
当时科赫研究所的科学家发现：不是白喉杆菌本身，而是白喉杆菌产生的白喉外毒素才是引起疾病的根本原因。
贝林给豚鼠注射白喉杆菌，然后从存活的豚鼠身上抽取血液，分离出血清，观察这种血清能否抵抗白喉杆菌的侵袭。经过多次试验，终于证明感染过白喉杆菌而仍然存活的动物血清注射刚感染的动物，可以预防白喉病的发作。血清的作用是由于其中存在一种能中和白喉外毒素的物质。年贝林第一次提出了“抗毒素免疫”的新概念，和北里柴三郎一起发表了研究结果，并第一次应用白喉外毒素的免疫血清成功救治一位白喉病儿童。这项伟大的发明不久被其他研究者所证实，并被推广应用。
抗体是人体B淋巴细胞接受抗原刺激后增殖分化的浆细胞所产生的糖蛋白，具有与相应抗原特异性结合，发挥体液免疫的功能。抗体主要存在于血清等体液中，是人体中的“保护天使”。
但在年以前人们对抗体的特异性和功能了解仍是十分模糊和不完整的，直到英国科学家波特（RobertPorter）和美国科学家埃德尔曼（M.Edelman）分别在年和年各自首次发表了关于抗体研究的结果，与抗体有关的基本问题才得到彻底澄清。他们的突破性发明立即在免疫学领域掀起了研究热潮，为临床诊断和治疗奠定了坚实的基础，年两人获得诺贝尔奖。
这个现象被年的诺贝尔奖获得者——有“免疫学堡垒”之称的瑞士巴塞尔免疫学研究所的丹麦科学家耶纳（K.Jerne）和德国科学家科勒（J.F.K?hler）捕捉到并研究出来。每个个体都有大量的特异性针对抗原的天然抗体，即使在缺乏外来抗原的情况下，这些抗体在胎儿时期就已经形成，外来抗原选择最合适的抗体并与之结合产生了抗体的特异性。
但是人体内约10万个基因产生近十亿种不同的抗体是一件不可思议的事情。巴塞尔免疫学研究所的日本科学家利根川进（SusumuTonegawa）揭示了这个谜团。利根川进应用分子生物学技术和方法发现，抗体基因不是作为完整的基因，而是作为片段分散在不同的染色体遗传给后代，有限基因片段的“游走”“重组”“消失”，形成了成熟B淋巴细胞中数量巨大的新的抗体基因。利根川进的发现解释了抗体千变万化的基因基础，他因此项研究而获得年的诺贝尔奖。
早期的抗体制备方法是将一种天然抗原经各种途径免疫动物，由于抗原性物质具有多种抗原决定簇，故血清中获得的实际上是多克隆抗体。这种方法制备的抗体产量低、纯度低、特异性差、灵敏度小。
将这种杂交瘤作单个细胞培养，可形成单细胞系即单克隆。
科勒和米尔施泰（见图6-16）因创建的杂交瘤单克隆抗体技术获年的诺贝尔奖。
抗体这种针对外来入侵抗原的蛋白质实质是一种天然的药物。随着人类疾病谱的变化、对抗体生理功能研究的深入，抗体的治疗范围扩展到慢性感染性疾病、自身免疫性疾病以及癌症。年首次有报道用单克隆抗体成功治疗了人B细胞淋巴瘤。年美国FDA批准了第一个单克隆抗体药物上市，标志着单抗药时代的开始。年美国Genetech公司推出用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤的人鼠嵌合单抗——利妥昔单抗，标志着单抗药物进入了一个飞速发展的阶段。
截至年03月，欧美日等主要市场共上市了61个抗体药物，治疗范围涵盖肿瘤、骨髓炎症、自体免疫疾病、器官移植排斥反应、抗感染、抗凝血、哮喘、血脂异常、多发性硬化症和心肌梗死等。21个抗体药物（见表6-3）在年的销售额都超过10亿美元，达到了“重磅炸弹”的级别。
第一个嵌合抗体是年FDA批准的Genentech公司的嵌合抗体利妥昔单抗（Rituxan），用于非霍奇金氏淋巴瘤。年Abgenix公司研制成功能够产生人类抗体的转基因小鼠XenoMouse，这种小鼠的全套抗体基因被敲除，同时将人的抗体的大部分基因插入到小鼠的染色体中，当抗原刺激这种小鼠时就可以发生人抗体基因的重排，从而产生人源化
人类的免疫系统具有高度的特异性，能以高度的敏感性和特异性识别“非自我的”分子或细胞，功能正常的T淋巴细胞能通过其细胞表面TCR受体（Tcellreceptor）正确识别肿瘤细胞中“非自我”改变，清除肿瘤细胞。因此，能否通过激活患者体内残存的肿瘤特异性T细胞来进行肿瘤治疗呢？
加拿大免疫学家斯塔曼是一名晚期胰腺癌患者，但他最终以近乎创造神话一样的奇迹获得了4年的生存期，打破了晚期胰腺癌仅有短短几个月生命期的常规。是什么让斯坦曼教授在患癌期间还能一如既往地从事免疫细胞研究工作？答案就在于他所做的免疫细胞研究。斯坦曼教授首先发现了人体内具有识别和杀伤肿瘤细胞功能的树突状细胞（DC细胞）。树突状细胞是人体免疫系统的哨兵，它能敏锐地捕捉肿瘤细胞与正常细胞的微小差异，并把这种差异传递给人体免疫系统中的“T淋巴细胞”，通过T淋巴细胞来消灭人体内残存的、转移的和处于休眠期的癌细胞。同时DC细胞还可以促使人体免疫系统形成记忆能力，使人体的免疫系统形成对癌细胞的长久杀伤和全方位的监视作用。斯坦曼以他自己的研究成果“树突状细胞”为依据，并用这种细胞治疗自己的胰腺癌，最终挣脱了胰腺癌给他套上的短短几个月的生命枷锁，延长了生命。
年拉尔夫·斯坦曼和美国科学家布鲁斯·博伊特勒与法国科学家朱尔斯·霍夫曼（见图6-18）因为用“树突状细胞（DC细胞）治疗癌症”的杰出贡献共同分享诺贝尔生理学或医学奖这一殊荣，标志着基于树突状细胞的细胞免疫治疗癌症取得了历史性的突破并获得了世界性的认可。
免疫细胞治疗技术是采集人体免疫细胞，在多种免疫活性因子的作用下，经过体外培养，消除患者体内的免疫抑制因素，筛选并大量扩增免疫效应细胞，然后再回输到体内，杀灭血液及组织中的病原体、肿瘤细胞和突变的细胞。免疫细胞治疗技术可打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力。
第七讲人类与致病菌的战斗：抗菌药物
病原菌拥有使人生病的“致命武器”是毒素。
外毒素是许多病原菌在生长过程中合成的某些毒性蛋白质。
内毒素是病原菌细胞壁外膜中的脂多糖成分。因为脂多糖是细菌的一个结构成分，不分泌到细菌细胞外，仅在细菌自溶、裂解死亡后才释放出来，所以称为内毒素
直到荷兰科学家列文虎克（AntonyvanLeeuwenhoek）用自制的显微镜观察到了细菌，才为人们揭示了微妙的细菌世界，
年科赫在公开实验上成功地确定引起炭疽病的病原菌是炭疽芽孢杆菌。这是人类第一次用科学的方法证明某种特定的细菌是某种特定疾病的病原菌（巴斯德发现炭疽疫苗是在年）。此外，他用血清在与牛体温相同的条件下在动物体外成功地培养了炭疽芽孢杆菌，并发现了炭疽芽孢杆菌的生命周期。炭疽芽孢杆菌在动物死亡后相当长的时间内仍能存活，细菌体内的芽孢可以发育成为细菌，并可能传染给其他动物。年科赫发现了引起肺结核的病原菌，用血清固体培养基成功地分离出结核分枝杆菌，并且接种到豚鼠体内引起了肺结核病。1年在印度分离培养出了霍乱弧菌。
年他根据自己分离致病菌的经验，总结出了著名的确定病原菌的“科赫法则”：一种病原菌一定存在于患病动物体内，但不应该出现在健康动物内；这种病原菌可从患病动物分离得到纯培养物；将分离出的纯培养物人工接种敏感动物时，一定出现这种疾病所特有的症状；从人工接种的动物可以再次分离出性状与原有病原菌相同的纯培养物。
科赫第一个发现传染病是由病原细菌感染造成的，堪称病原细菌学的奠基人和开拓者。年，因为他在肺结核研究方面的贡献，被授予诺贝尔医学和生理学奖。
科赫的实验室培养了一批杰出的科学家，形成了师徒效应的人才链。年埃米尔·阿道夫·冯·贝林（EmilAdolfvonBehring）发明血清免疫疗法并用于防治白喉病而获得诺贝尔奖。年鲍尔·埃尔利希（PaulEhrlich）因免疫学理论与应用的研究获诺贝尔奖，他也是化学药物杀死微生物的开创者。
有了科赫创立的正确方法，病原菌的发现就如树上熟透了的苹果掉了下来。在“科赫法则”的指导下，19世纪70年代到20世纪20年代成为发现病原菌的黄金时代，几乎每年都有导致严重疾病的病原菌被人类缉拿归案
年埃尔利希获莱比锡大学医学博士后，任职于柏医院。在摆满五颜六色颜料瓶的实验室里埃尔利希开始了他兴趣盎然的研究：用染料把血液中的白细胞分类。用亚甲基蓝染料注射到活老鼠体内，了解染料对不同组织细胞（神经、肌肉和骨骼）的亲和性。由于亚甲基蓝对鼠神经细胞具有极其明显的亲和性，埃尔利希决定尝试用它来治疗神经痛和疟疾。可以说，那时埃尔利希已站在了化学疗法的门口。
此时贝林与北里柴三郎也在科赫研究所，他们发现了白喉抗毒素血清的治疗效果，但在进一步研发时遇到了困难。埃尔利希参与了合作研究，从化学角度阐明了毒素-抗毒素反应的机理，建立了标准化的免疫血清分析方法。但埃尔利希与贝林获得的诺贝尔奖失之交臂。年，埃尔利希以著名的体液免疫“侧链”学说获得诺贝尔奖，被称为“血液学和免疫学之父”。
埃尔利希在接受诺贝尔奖时发表演讲：“科学研究没有国籍的限制和种族的隔阂……致力于科学研究的人们首先要免除门户之见。”埃尔利希坚持不懈地勤奋工作，在化学疗法领域取得了卓越成就，2和3年又获得两次诺贝尔奖提名。
在人才济济的科赫研究所，矛盾也很突出，和蔼谦虚的埃尔利希忍受着大师之间的对立所带来的苦恼。年埃尔利希被任命为法兰克福新成立的皇家实验治疗研究所所长，由此开始了新的研究生涯：把研究目标从免疫疗法回到他熟悉的实验化学疗法。
他和助手日本细菌学家秦佐八郎开始专心致志于实验化学疗法。细菌染色观察实验中染料使细菌着色而且细菌死亡，那么能不能找到一种亲和身体内病原菌的染料，发挥药物作用把病菌杀死？锥虫是引起昏睡病的病原体，侵袭人体后在体内不停繁殖，使人在无休止的昏睡中死去。因为锥虫比细菌大，在显微镜下容易观察，艾利希决定试验各种颜料对锥虫的疗效，结果发现一种叫“阿托克西尔”的红色染料能使受感染的小白鼠免于死亡。这种染料又被称为“锥虫红”，化学名是对氨基苯胂酸钠。
年埃尔利希的助手秦佐八郎终于发现“”号化合物对感染梅毒的兔子非常有效，而这时对氨基苯胂酸钠衍生物的治疗梅毒试验已经顽强坚持4年了。埃尔利希将“”号化合物命名为“洒尔佛散（Salvarsa
2年埃尔利希的“”号化合物（新洒尔佛散）显示出更好的疗效和安全性。
尽管在19世纪末，不少有机化合物如乙酰水杨酸（阿司匹林）、乙酰苯胺、非那西丁等的治疗作用已经被发现，但它们的合成是零散的，而且这些药物大多是具有解热镇痛作用，而当时由致病性微生物引起的各种传染病是没有有效的药物的，科学家尚没有根据医疗目的和需要主动地进行有机化学药物的合成和制备。洒尔佛散是埃尔利希和他的合作者设定治疗目标，通过坚持和合作，在不折不挠的系统探索中发现的，可谓是“攻关型”科学研究。埃尔利希开辟了化学治疗传染病的道路，他的声誉达到了顶峰，被公认为“化学疗法之父”。所谓化学疗法是用化学合成药物治疗疾病的方法，而在这以前疫苗是防治传染病的唯一手段。
研究退烧药奎宁的化学家寻求工厂合成支持时，赫希斯特公司凭着对市场的了解认定这是一个机会，从此染料企业进入了药品生产领域。
一位德国科学家攻破了这个难关，他就是发明了人类第一个抗菌药物百浪多息的多马克（GerhardDomagk）。百浪多息的发现开创了化学治疗的新纪元。
年多马克发现了具有重要意义的化合物——百浪多息。年被授予诺贝尔生理学和医学奖，但当时的德国正处在纳粹法西斯的统治下，希特勒明令禁止德国人接受诺贝尔奖，纳粹强迫多马克签名拒绝接受诺贝尔奖，并把他软禁达八年之久。诺贝尔奖金只为获奖人保留一年，但奖章和对获奖者表示敬意的仪式则可长期保留。第二次世界大战结束后，诺贝尔基金会专门为多马克举行了授奖仪式，瑞典国王亲自为多马克颁发了证书和奖章。在授奖仪式上多马克热情洋溢地做了题为《化学治疗细菌感染的新进展》的讲演。年他发明了治疗结核病的化学药物雷米封（异烟肼）。
那时医药界几乎已经放弃了从化学途径寻找抗菌药物，因为从埃尔利希发现“”以后的近20年间，化学治疗药物没有任何进展。
多马克发现百浪多息的疗效并非是侥幸的，而是有着多方面因素，一是，梅希和克拉拉对合成化学很有经验，他们在合成化合物的过程中追求“首先要寻找有效的核心基团”；二是，梅希和克拉拉发现化合物增加一个磺酰胺基团能增加其对羊毛蛋白质的亲和力，他们在合成百浪多息时也增加了磺酰胺基团以期增加化合物对人体蛋白质的亲和力而增加杀菌能力；三是，多马克评价新化合物的治疗效果是以动物疗效为标准而不是试管中的体外实验；四是药物的发现不再似18世纪以前独立科学家的个人兴趣，团队合作显示出了实力。
年法国巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事发现，动物或人用了这种红色染料后尿是白色的。百浪多息到哪里去了？它是否在体内变成了对细菌有效的另一种物质？这个谜团被他们揭开了：百浪多息在生物体内（动物或人）被裂解为两部分，有效部分对氨基苯磺酰胺是无色的。化学家合成了对氨基苯磺酰胺并证明同样有效，后来又在服用百浪多息动物的尿中找到了对氨基苯磺酰胺。其实早在年就有人合成过对氨基苯磺酰胺，但是当时并没有发现其有任何用途。
对氨基苯磺酰胺的发现轰动了全世界，各国医药界引发了一场合成毒性低、疗效好的磺胺类药物浪潮。在短短的5年左右合成了磺胺吡啶、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺胍等一大批磺胺类药物，其竞争极为激烈，在苏联、英、美、德、丹麦、瑞士、匈牙利和印度等国至少12个不同的实验室都独立合成出磺胺噻唑。磺胺类药物发现后，许多曾经使医生束手无策的细菌性感染，如肺炎、脑膜炎、淋病、产褥热等疾病有了特效药，病原菌感染的死亡率大大降低。磺胺也曾在第二次世界大战战场拯救了许多士兵的生命，磺胺吡啶还治愈了温斯顿·丘吉尔的肺炎。
年以后青霉素的问世以及在临床上的应用价值，使人们把注意力转向了青霉素，同时由于磺胺类药物的抗菌谱较窄以及耐药菌的出现，它的发展一度缓慢。年科学家发现甲氧苄啶和磺胺甲基㊣唑（SMZ）合用后可显著增加SMZ的疗效4～64倍，两者组成的复方称为复方新诺明。复方新诺明不仅疗效明显增强而且抗菌范围扩大，至今在抗感染治疗中仍占一定地位。
年的一天感冒中的弗莱明正在观察培养皿中的细菌，鼻塞得很不舒服，忽然灵机一动取了鼻黏液加到细菌培养皿中。意想不到的事情发生了，黏液周围的细菌几乎被溶解了。
善于提问的弗莱明又对眼睛的抵抗力产生了兴趣，眼睛难免会受到细菌的伤害，但眼睛为什么很少受到细菌的感染呢？他对收集的眼泪进行试验，结果眼泪的效果比鼻涕更好，细菌很快被杀死了。弗莱明把这种能够消灭和溶解细菌的物质叫作溶菌酶，还在血清、唾液和牛奶中找到了溶菌酶，可惜溶菌酶对致病菌只有轻微的作用，这位沉默寡言的细菌学家的发现没有产生什么反响，但是溶菌酶的发现为弗莱明的深入研究指明了方向，
年夏天弗莱明要休假2周，他并没有像那些勤快的研究人员那样用消毒水清洗细菌培养皿然后休假，而是把细菌培养皿留在实验桌上。放完长假后的弗莱明又要研究葡萄球菌了，他发现原本生长着葡萄球菌的培养皿却有青色霉菌的生长。由于实验过程中需要多次开合培养皿，一定是葡萄球菌受到了霉菌的污染。但是令他奇怪的是，与霉菌接触的葡萄球菌好像被溶解了，变成了半透明，
良好的科学研究素质促使弗莱明立刻意识到青霉消灭了它接触到的葡萄球菌。霉菌究竟为什么具有如此效力杀灭细菌的呢？弗莱明“放弃了之前的工作，开始沿着命运提示的轨迹去做研究”，
弗莱明惊奇地发现，不仅这种青霉具有强烈的杀菌作用，而且黄色的培养液也有很好的杀菌能力，即使被稀释了倍仍然有作用。于是他推论，真正的杀菌物质一定是点青霉生长过程的代谢物，并称之为青霉素（Penicillin，盘尼西林）。这个发现不仅在医药上而且对人类进步来说都是具有重要意义的。
早在年、年、年、年和年就有人观察到青霉菌对细菌有拮抗现象。1年斯德哥尔摩大学博士研究生里查特·威斯特林在其毕业论文中描述过一种特异青霉，后经鉴定确认那就是弗莱明发现的青霉素产生菌。遗憾的是，威斯特林并没有进行更深入的研究，因而没有发现它的抗菌作用。如果我们了解了这些就不能不承认，这一偶然发现之中其实也包含着某些必然的因素，那就是弗莱明的个人性格和科研素质：细致观察、认真思考和敏锐判断。
正如年弗莱明在哈佛大学的毕业典礼上发表演讲时所说的：年的那一天，“我并没有打算让青霉孢子掉在我的培养基上，但是我一看见培养基上出现的变化，就丝毫不怀疑，非同寻常的事就要发生了”。他谆谆嘱咐哈佛学子，“头脑准备不足，就看不见伸向你的机会之手”。
在实验室提取的青霉素只能满足少数患者的需要，要把人类从各种感染性疾病和传染病的威胁中彻底解救出来，必须工业化大规模生产青霉素。
磺胺类药物虽然发挥了很大的作用，但在医治重伤员方面疗效却不够理想。战争需要更好的杀菌药物，而数量不多的青霉素在医治重伤员上显示了强大的威力。青霉素的大规模生产成为燃眉之急，年美国军方宣布青霉素为优先制造的军需品，并把青霉素的生产和疗效资料列为“高度机密”。
青霉素大量应用以后，许多曾经严重危害人类的疾病，例如曾是不治之症的猩红热、化脓性咽喉炎、白喉、淋病、败血病、肺炎、伤寒等都得到了有效的控制。青霉素之所以表现出巨大的威力，是因为它能够破坏细菌的细胞壁。细菌的细胞壁包裹在细胞最外面，厚实、坚韧而略具弹性的细胞壁能固定细菌外形，使细菌免受机械、渗透压等外力的损伤，协助细菌的生长、分裂和运动，阻拦酶蛋白和某些抗生素等大分子物质的进入，保护细胞免受损害，而且赋予细菌特定的抗原性和致病性。
年一位丹麦医生革兰（C.Gram）通过初染、媒染、脱色和复染四步操作，将所有细菌区分为两大类：染色反应后呈蓝紫色的称为革兰阳性细菌，用G+表示；染色反应呈红色的称为革兰阴性细菌，用G-表示，如图7-15所示。大多数化脓性球菌都属于革兰阳性菌，而大多数肠道菌属于革兰阴性菌。细菌对革兰染色的不同反应，其实是由于它们细胞壁的成分和结构不同而造成的。
在青霉素奇特疗效的鼓舞下，科学家们纷纷开始寻找新的抗菌物质。在这风潮中涌现出具有里程碑意义的第二个抗菌药物是链霉素。
瓦克斯曼的成就不仅如此，将他推向高峰的是链霉素的发现。从灰色链霉菌中分离的链霉素及其临床应用效果给当时被认为不治之病的结核患者带来了福音，年瓦克斯曼因链霉素的发现获得诺贝尔生理学和医学奖。
在研究土壤微生物的过程中，瓦克斯曼建立了科学的微生物系统分类方法。尽管当时他并没有进行土壤微生物中能治疗疾病的有效物质研究，但他坚信土壤微生物具有影响他种真菌或细菌生长的作用。
与弗莱明通过敏锐观察细菌平板偶然被飘落的霉菌所污染而幸运地发现了青霉素有所不同，瓦克斯曼团队抛弃了传统的、靠偶然机遇来获取抗菌物质的方法。年他们建立了一套系统的实验方法，有目的地从土壤微生物中提取抗生素。首先针对不同的微生物采用不同的培养基进行培养，再观察单菌落周围的抑菌圈，然后有针对性地检测各个单菌落对各种病原菌的抑菌活性。这是一个精心设计的、有目的地发现抗菌物质的研究方案，同时也是一项十分烦琐、艰苦而又细致的工作。
正是采用这套方法，瓦克斯曼团队在年发现了另一个对革兰阳性菌和阴性菌都有抗菌活性的抗生素——链丝菌素。尽管链丝菌素对动物有延迟毒性，仍不能用于治疗，但瓦克斯曼所建立的从土壤微生物中分离抗菌物质的方法为日后各种抗生素的发现奠定了基础。
年瓦克斯曼第一个将杀菌物质命名为抗生素，并给抗生素下了一个明确的定义：抗生素是微生物在代谢中产生的，具有抑制他种微生物生长和活动甚至杀灭他种微生物的性能的化学物质。
在成千上万株微生物中仅有少量微生物具有抗菌活性，而且它们产生的抗生素可能产量太低不符合生产要求，甚至有些物质会对宿主产生毒性。因此，获得新的抗生素真可谓千里挑一、万里挑一，甚至用大海捞针来形容也毫不过分。
青霉素不同的是，链霉素的发现是系统的长期研究的结果。由于已经有了青霉素的生产经验和设备，Merk公司在几个月内就取得了链霉素生产的决定性突破，很快大量生产，迅速成为风靡一时“神药”。令人惊讶的是，链霉素从发现到用于人类疾病的治疗仅花了3年时间。
年斯卡兹在博士毕业离开罗格斯大学之前，在瓦克斯曼的要求下，两人签字以1美元将链霉素专利权（链霉素及其制备工艺，U.S.）交给罗格斯大学。罗格斯大学把链霉素专利转让给了默克公司，后默克公司签字放弃独立发展链霉素的权利，链霉素专利可转让给所有符合条件的制药企业。制药公司之间的生产竞争使得链霉素的价格变得非常便宜。
瓦克斯曼在介绍链霉素的发现时从不提斯卡兹，而说“我们”如何如何，只在最后把斯卡兹列入鸣谢名单中。瓦克斯曼在1年出版回忆录，也不提斯卡兹的名字，而是称之为“那位研究生”。
链霉素发现的贡献归属是药物史上最有争议的案例之一。年诺贝尔生理学或医学奖为表彰瓦克斯曼发现了链霉素而宣布瓦克斯曼获奖。斯卡兹通过其所在农学院向诺贝尔奖委员会要求让斯卡兹分享殊荣，并向许多诺贝尔奖获得者和其他科学家求援，但很少有人愿意为他说话。诺贝尔奖如期颁给了瓦克斯曼一人。
此时瓦克斯曼早已去世，罗格斯大学的一些教授不必担心使他难堪，也呼吁为斯卡兹恢复名誉。为此在年链霉素发现50周年时，罗格斯大学授予斯卡兹最高荣誉“斯卡兹奖”。
在为斯卡兹被忽略而鸣不平的同时，出现了对瓦克斯曼的指责。英国《自然》在年发表篇评论，以链霉素的发现为例说明科研成果发现归属的不公正，认为斯卡兹才是链霉素的真正发现者。年《发现斯卡兹博士》一书把瓦克斯曼描绘成了侵吞斯卡兹科研成果、夺去链霉素发现全部荣耀的人。
瓦克斯曼是否侵吞了斯卡兹的科研成果呢？链霉素被发现后，瓦克斯曼在《实验生物学和医学进展》（年）发表了论文，论文第一作者是斯卡兹，第二作者是E.布吉（E.Bugie，独立重复实验确认实验结果），瓦克斯曼则是最后作者。从这篇论文的作者排名顺序看，完全符合生物学界的惯例：斯卡兹是实验的主要完成人，所以排名第一，而瓦克斯曼是实验的指导者，所以排名最后。可见瓦克斯曼并未在论文中埋没斯卡兹的贡献。他们后来发生的争执与交恶，是因为专利分享而起，与学术贡献的分享无关。
细菌细胞质内的核糖体是其重要生命物质蛋白质合成的场所，由30S和50S两个亚单位组成。链霉素进入细菌细胞后，作用于核糖体30S亚单位，从而阻止蛋白质合成的正确起始或干扰新生肽链的延长，合成异常蛋白质。同时链霉素通过破坏翻译校读，造成密码错读而合成异常蛋白质。
瓦克斯曼建立的从微生物中寻找抗生素的系统方法，使抗生素的寻找从经验和感性方法进入到了理性和科学的新阶段。在世界范围内寻找抗生素的热潮中，科研人员纷纷采用瓦克斯曼的方法来到污水沟旁、垃圾堆上、沃野之中，采集样本，筛选菌种，检测抗菌活性。发现链霉素后的10年（—）中有0多种天然抗生素被研究出来，其中有15种有临床应用价值。
抗生素时代的到来标志着人类与致病菌抗争中赢得了第二回合的胜利，不断发现和临床应用的一系列抗菌药物使不可一世的细菌性疾病得到了有效的控制，人类迎来了抗菌治疗的黄金时代，几乎所有细菌感染性疾病都能得到有效控制，人类的平均寿命延长了15～20年。
超级细菌”是具有多重耐药性细菌的总称，包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌（PRSP）、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）等。
新型超级细菌的由来是：一名59岁男性印度籍瑞典人于年11月回印度，12医院做了手术，住院期间使用了阿莫西林、丁卡那霉素、加替沙星、甲硝唑等抗生素。年1月8日回到瑞典，1月9日在其尿液中分离到一株肺炎克雷伯菌。该细菌携带的一种抗性基因具有极强的耐药性，能水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素，包括目前最有效力的碳青霉烯类，给临床治疗带来了极大的威胁。
细菌因基因的自发突变，获得对抗抗菌药物的能力。尽管耐药性发生频率相对较低（10-6～10-9），然而不合理滥用抗菌药物，特别是多种广谱抗菌药物的轮番长期使用，使得大量的敏感细菌被杀灭了，而原本一小撮的耐药菌没有被抑制而趁机大肆繁殖。最终本来有效的抗菌药物在遇到耐药菌引起的感染时疗效下降甚至完全无效
抗菌药物还能够把原来“沉默”的耐药基因诱导表达。
在抗菌药物使用剂量和疗程把握上未遵循“最小有效剂量、最短必需疗程”的原则，
开发一种新的抗生素一般需要10年左右，然而一代耐药菌的产生只要约2年，
第八讲人类生育的自我控制：避孕药
公元17世纪英王查理二世的御医Condom医师发明了男用保险套。它的原材料是小羊的盲肠，最佳产品的薄度可达0.毫米（现在的乳胶避孕套一般为0.毫米）。这在当时是一件轰动全球的大喜事。Condom医生就凭这项发明获得了爵位，英国也从中赚取大量外汇。
年科学家弄清楚，精子遇到卵子，就会怀孕。之前，人们以为男人创造生命；女人只提供孕育生命的地方。
20世纪30年代，他终于发现，一种被妇女用来减轻痛经的墨西哥植物，DioscoreaMexicana（野生山芋），可产生天然的孕激素。这种植物的根含有高浓度的甾体皂甙（steroid-sapogenins）。当他在墨西哥从这些甾体激素中提取出孕酮时，现代避孕药的一个里程碑就产生了。直到今天，它仍是被用于生产孕激素去氧孕烯（desogestrel）的原料。由于RusselMarker的植物孕激素只能注射给药，而且一次注射的量需要很大，费用昂贵（80～0美元不等），很少有人用得起。因此也有很多人不认为RusselMarker是现代避孕药之父，但肯定的是，他的工作对避孕药的发展是举足轻重的。
美国哈佛大学的内分泌学家，美国艺术与科学研究院和美国国家科学院院士GregoryPincus（—）是研究口服避孕药的第一个成功者，他被许多人认为是真正的“避孕药之父”。
短短的半个世纪，现代避孕方式在方方面面使得女人完全能够控制生育，这等同于控制自己的性、工作、声誉，乃至身材和肌肤。在人类跨入21世纪的时候，超过位著名的历史学家认为，避孕药的影响力甚至大于爱因斯坦的相对论和原子弹。可就在这样巨大的影响力之下，女性人群的流产率还是高得令人心痛，这种情况不仅存在于刚开始性生活的年轻女孩，也存在于已婚妇女。
第九讲糖尿病从绝症到慢性病：胰岛素和糖尿病药物
Ⅰ型糖尿病患者的胰腺细胞无法产生胰岛素，所以是胰岛素依赖型糖尿病。Ⅱ型糖尿病患者虽然能分泌胰岛素，然而这些胰岛素要么量太少，要么不能被释放出来，或无法妥善利用胰岛素。
10月班廷为胰岛素的研究提供一个新创意。农场出生的班廷知道，牛的胚胎从母牛获得营养，不需要消化酶。班廷和贝斯特以牛胚胎胰脏为原料制备了提取液，为糖尿病狗注射，结果狗的血糖明显下降了。
年5月3日在华盛顿召开的美国生理学学会上再次宣读的论文《胰腺提取液对糖尿病的疗效》说明了关于胰岛素的所有研究，从班廷最初的灵感迸发，到胰岛素过量导致的低血糖昏迷，到按照呼吸商数确定标准剂量单位的极度困难，直至肝糖原的发现等。论文宣读一结束，与会者全体起立，掌声雷动。
年诺贝尔生理和医学奖的提名单纷纷飞向斯德哥尔摩。胰岛素发现的归属各方意见不一，为解决这一问题，诺贝尔奖委员会召集了两次关于胰岛素发现的独立评估，最终经世界闻名的十九位教授的无记名投票，班廷和麦克莱德（见图9-6）共同获得年的诺贝尔奖。班廷震怒了，麦克莱德获了奖而贝斯特排除在外，班廷公开发表了自己的不满意见并宣布要与贝斯特分享自己的那份奖金，麦克莱德随即也宣布将奖金分一半给科利普。然而班廷和麦克莱德都没有去斯德哥尔摩参加授奖仪式，主要原因是班廷拒绝与麦克莱德同台受奖，而麦克莱德又不敢代班廷领奖，唯恐被人指责抢风头。
年诺贝尔基金会的官方承认：“尽管在获奖者中加上贝斯特也许是正确的，但这是不可能的，因为没有人提名他，这一环节可能使委员会对贝斯特分享这一发现的重要性产生了错误的认识。”
从年12月班廷在美国生理学会年会上第一次正式报告算起，在不到两年的时间里胰岛素的发现就获得了诺贝尔奖的肯定，可以说是前无古人、后无来者，更不要说授奖时胰岛素正式应用于临床试验只有1年多一点的时间，实在难以评估其长期的效益。但今日看来绝无可能之事，的确发生了，究其主因，乃是因为糖尿病危害的严重性。
美国牧民就发现来自欧洲的牧草山羊豆是有害植物，牲口吃了会出现肺水肿、低血压、甚至麻痹和死亡。德国科学家唐累特研究了这种牧草的化学成分后发现，山羊豆中的山羊豆碱（异戊烯胍）能剧烈地降低血糖，这是导致牲畜死亡的原因。年有机化学家成功地修饰了山羊豆碱的结构，找到了作用温和的二甲双胍（metformin）能安全有效地降低血糖。由于胰岛素在糖尿病治疗领域的统治地位，二甲双胍生不逢时对Ⅱ型糖尿病的治疗作用被淹没在浩瀚的学术声潮中。
第十讲远离疼痛：麻醉药和镇痛药
在麻醉药出现之前的外科手术是骇人听闻的，患者只能被捆绑在手术台上，以至于那些最坚强的汉子宁可自杀而不接受手术，如图10-4所示。那时手术医院的塔顶，以免他人听到那些凄惨的叫声。患者因剧烈的疼痛而休克或死在手术台上，医生在撕心裂肺的嚎叫声中加快速度匆忙完成手术。
年他制成了氧化亚氮（一氧化氮）。年年仅21岁的英国化学家戴维（HumphreyDavy）在贝多斯气体研究所开始研究氧化亚氮等各种气体的作用。
朗格（CarwfordLong）[见图10-9（a）]是美国的乡村医生。在“笑气杂耍表演”时期，他因手头没有这种笑气用乙醚代替笑气，结果吸入乙醚的效果与笑气引起的现象相仿。朗格是一位善于观察和思考的人，乙醚是否可以作为麻醉药应用于外科手术？
年《氯仿及其他麻醉剂》一书刊行。乙醚和氯仿哪个是更好的麻醉剂引起了争论。有人比较了乙醚和氯仿的动物试验后，发现氯仿的毒性大、麻醉后的动物死亡率比乙醚高。赞成使用氯仿的人却不顾这个实验结果，只强调乙醚易燃性的缺点。最后在美国主要使用乙醚，而氯仿主要在欧洲使用。
辛普森将氯仿用于麻醉分娩，遭到宗教界的反对，理由是分娩的剧痛是上帝对女人的惩罚，无痛分娩违反了上帝的意志。辛普森巧妙地回答了宗教界的反对：上帝让亚当沉睡，从他身上取出一条肋骨做了夏娃，可见上帝是第一个使用麻醉方法的。但这平息不了宗教界的反对，直到年英国维多利亚女王使用氯仿麻醉生产第八个孩子后，氯仿用于无痛分娩才被大多数人接受。
发现可卡因的局麻作用是药物发现史的重要部分。年俄国眼科医生卡察洛夫第一次临床应用可卡因。同年，美国医生柯勒（CarlKoller）（见图10-12）在探究古柯树叶解除疲劳问题时，了解到可卡因使人的舌头麻木。就在这一瞬间，柯勒意识到他可能无意中发现了一个能用于眼睛的麻醉药。他立即用盐酸可卡因进行了蛙眼实验，蛙眼滴入这种溶液后几秒钟后反射消失，1分钟后对针刺没有反应，而未滴加溶液的另一只眼则和平常一样。盐酸可卡因在兔和狗眼睛上的实验得到了同样的结果。柯勒和他的助手彼此向对方的眼中滴入可卡因溶液，对着镜子用大头针的头触摸角膜，没有任何感觉，也没有任何的不适感。该结果在年9月的海德堡眼科会议上宣读后1个月内，可卡因便在全欧洲乃至美国普遍使用，柯勒在全世界的医学界成了著名人物。
美丽的罂粟花原产于小亚细亚，苏美尔人称之为快乐植物，罗马时代被认为能带来神圣而安宁的睡梦。罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物为阿片，又叫鸦片。公元前两世纪的古希腊名医盖仑就记录了鸦片可以治疗头痛
在《圣经》与荷马的《奥德赛》里，鸦片被描述成为“忘忧药”。有关鸦片的使用和上瘾在罗马时代就已经很普遍了。16世纪的瑞士医生和炼金师帕拉塞尔苏斯（Paracelsus）发明了鸦片酊（鸦片的酒精制剂），促使鸦片在欧洲广泛使用。0年英国医生西德纳姆（ThomasSydenham）用鸦片解除患者的痛苦。
年德国药剂师泽尔蒂纳（FriedrichW.Sertürner）第一次分离出了白色、有淡淡苦味粉末，并将它在狗身上进行实验，结果狗很快昏昏睡去。他本人吞下这些粉末后也久睡不醒。因为吸食此粉末后会引起欣快的梦幻般的感觉，于是他用希腊神话中的梦神吗啡斯（Morpheus）的名字来命名这种新化合物为“吗啡”。年英国化学家罗宾逊（RobertRobinson）提出了吗啡的分子结构（见图10-14），并由于其他一系列的化学合成成就而获得年的诺贝尔奖。虽然20世纪50年代初化学家通过27个步骤可以合成吗啡，但迄今吗啡的生产仍然依靠从罂粟中提取。
年英国牧师斯通（ReverendEdwardStone）意外地品尝了苦味的柳树皮，受金鸡纳树皮治疗疟疾的启发，他将烘干了的柳树皮磨成粉末给人们治病，发现患者们的烧退了，如图10-17所示。5年后向英国皇家学会报告柳树皮对疟疾（症状为发烧并伴有疼痛）有疗效，这是现代科学意义上第一次描述柳树皮的药效。
年，德国约瑟夫·布赫纳从柳树皮中提取获得黄色晶体——水杨苷。年法国化学家HenriLeroux改进了提取技术从0g干柳树皮中获得25g水杨苷。该物质虽味道苦涩，却可治疗发烧和疼痛。年意大利化学家拉法莱埃·皮里亚（RefaelPiria）发现，水杨苷水解成的水杨酸（salicylicacid）药效要比水杨苷更好。
制药部主任艾兴格林（ArthurEichengrun）反感德莱塞等人的顽固，他有着那一代人对长期冒险使用药物的心安理得，也有着能够正确预测药物作用的乐观，自己试用了乙酰水杨酸，发现它没有引起心脏的毒副作用，于是秘密安排柏林的医生给患者使用，结果乙酰水杨酸的效果好于艾兴格林的预期。
拜耳公司在进行了动物和人体试验后将这种新药推向市场，并将乙酰水杨酸改名为阿司匹林（aspirin）（见图10-20）。阿司匹林从此成为世界上最畅销的药物，拜耳公司在世界各地设立了阿司匹林的生产厂家。
阿司匹林的临床应用标志着解热镇痛治疗时代的开始，然而它的作用机理直到年才被英国科学家万恩（JohnR.Vane）揭示。万恩发现阿司匹林的主要作用是抑制前列腺素的合成，前列腺素具有极广泛的作用，
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