作者：谢健?编辑：吴迪
患者女性，41岁，因突发持续性眩晕伴恶心呕吐四天就诊。四天前无明显诱因下出现头晕，伴视物旋转和恶心呕吐，呕吐物为胃内容物。上诉症状平卧时可稍缓解，活动时加重。未诉听力减退及吞咽困难，无肢体乏力或麻木。病程中，患者无发热，精神萎，食纳差，睡眠一般，大小便尚可。既往体健。职业为理发师，染发剂等接触较多，自己染发史二十余年，每月染发一次。
查体：神清，精神可，查体合作，对答切题。右侧指鼻试验、跟-膝-胫试验、轮替试验稍欠稳准，左侧稳准，余神经系统及内科查体未见明显异常。
血常规：白细胞计数:16.09×/L↑;血小板计数:×/L↑;中性粒细胞计数:12.67×/L↑;血小板压积:0.74%↑;网织红细胞比值:1.71%↑。抗双链DNA抗体：45IU/mL；抗核抗体(ANA)：1:阳性；抗着丝点B蛋白抗体：阳性。肝功能、肾功能、电解质、纤溶功能检查、C反应蛋白、心功能、血沉未见明显异常。颅脑CT+CTA：右侧小脑可见高密度病灶，考虑脑出血可能；颅脑血管未见明显异常（Fig.1a~c）
初步诊断为：1、右侧小脑出血；2、血液系统增殖性疾病待查。予患者止吐等对症治疗。入院后第二天，患者突发意识丧失，呼之不应，双唇紫绀，四肢厥冷。心率次/min，血压测不出，动脉血氧饱和度SpO2?66%。予患者抬高下肢、吸氧、补液及血管活性药物治疗后，患者血压逐渐恢复正常，意识转清。查体可见新发双眼向右侧凝视时水平眼震。急查头颅CT平扫示：双侧小脑半球出血灶。头颅MR平扫+头颅MRV示：1、左侧脑桥多发急性腔梗灶；2、双侧小脑出血后改变可能；3、头颅MRV示右侧横窦及乙状窦纤细、走行迂曲，显影浅淡(Fig.1d~f).。
Fig.1患者首次颅脑CT+CTA检测提示右侧小脑出血，无颅内血管畸形(a~c)。患者病情变化后复查CT提示患者出现双侧小脑半球出血（d），MRI显示脑桥多发散在急性梗死灶(e)。MRV显示右侧横窦和乙状窦显影不清(f)。
考虑患者静脉窦显影不清，双侧小脑、脑桥多发梗塞、出血，不排除静脉窦血栓形成，进一步完善DSA检查，术中示：双侧颈内动脉、大脑中、前动脉及各分支均未见明显异常，基底动脉上段及部分大脑后动脉显影，实质期未见异常染色，右侧横窦及乙状窦未见显影，余静脉期未见异常。右侧椎动脉V1及V2段粗细不均，可见多发小片状充盈缺损，V3段未见显影。左椎动脉V1及V3段局部管腔稍窄、管壁毛糙、不规整，基底动脉及双侧大脑后动脉显影可(Fig.2a~d)。
Fig.2DSA显示右侧椎动脉V1、V2段多发充盈缺损，V3段闭塞，左侧椎动脉V1、V2亦存在多发充盈缺损。右侧横窦及乙状窦未显影。
患者同时存在脑出血及椎动脉多发性血栓形成，血管内治疗或抗血小板治疗存在禁忌。考虑患者复杂脑血管病变可能为血液系统疾病所致。予患者IFN-α(万U，皮下注射，每周三次)。治疗后患者未再新发神经功能缺损。
骨髓涂片结果：粒系稍增生，共见巨核细胞35个，血小板易见成大堆。NAP染色：阳性率98%积分分。GLPBCR/ABL（多重荧光RT-PCR）提示BCR/ABL融合基因阴性。基因检测（PCR、Sanger基因测序）结果提示JAK2/VF基因突变阳性（JAK2的14号外显子检测到1个热点突变VF）。
结合WHO版原发性血小板增多症诊断标准，患者确诊为原发性血小板增多症。根据ET栓塞风险评分，该患者评分为高危组（4分）。因患者存在出血，出血机制未明，未加用抗血小板治疗。治疗后复查血小板降至正常水平(Fig.3a~b)，两月后复查颅内出血病灶消散(Fig.3c~d)，予加用抗血小板药物，随访一年后患者未再出现新发脑血管病变。
Fig.3治疗过程中患者血小板及WBC的变化趋势(a~b).随访CT显示患者脑出血病灶消退(c),复查CTA显示患者右侧椎动脉仍闭塞(d)。
本文报道患者以持续性眩晕起病，提示患者存在前庭功能损害，结合患者颅脑CT考虑可能由于静脉血栓导致的前庭中枢性损害。异常升高的血小板及白细胞，提示血液系统疾病可能。通过骨髓活检及基因检测，发现患者JAK2VF突变，BCR/ABL融合基因阴性，患者最终确诊为原发性血小板增多症所致脑血管病。原发性血小板增多症（E;ET）是一组骨髓干细胞克隆性增殖性疾病，其临床特征包括血小板数目异常升高及功能障碍。ET多于成人起病，可致全身各器官的血管栓塞或出血性并发症，中枢血管亦可受累，转化为骨髓纤维化或急性白血病的风险较高，早期诊断与治疗可显著改善患者预期寿命。ET致脑血管内血栓形成可引起缺血性卒中、短暂性脑缺血、脑静脉或静脉窦血栓形成。ET致脑出血较为少见，包括脑实质出血及蛛网膜下腔出血。
原发性血小板增多症是血小板异常升高的少见病因之一（占比少于2%），年发病率约为1.2~3.0/，疾病诊断平均年龄约为58岁(18~96)，67%的患者为女性。大部分ET患者存在JAK2VF,CALR?或MPL基因突变（分别占比60%,20%及3%），约10~20%的ET患者基因检测结果呈三阴性。患者临床常见症状包括头痛（27.5%）、腹痛和骨痛（5.5%）,但超过半数ET患者无明显临床症状，14%的患者在发生血管闭塞事件后确诊。血小板计数、骨髓活检及基因检测有助于确诊，同时该病需与反应性血小板增多、慢性髓性白血病、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征及其它骨髓增殖性疾病相鉴别。该病的诊断标准参照年WHO标准（表1），疾病的管理需要根据IPSET栓塞评分进行危险分层，治疗手段主要包括抗血小板治疗及降细胞治疗。
表一：原发性血小板增多症诊断标准
原发性血小板增多症WHO诊断标准（）
主要标准：
血小板计数（PLT）≥×/L
骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度（1级）增多不能满足BCR-ABL+慢性髓性白血病、真性红细胞增多症（PV）、原发性骨髓纤维化（PMF）、骨髓增生异常综合征和其他髓系肿瘤的WHO诊断标准有JAK2、CALR或MPL基因突变。次要标准：有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据
符合4条主要标准或前3条主要标准和次要标准即可诊断ET
除了原发病的管理，ET的并发症涉及多个系统器官的缺血或出血性损害。原发性血小板增多症常引起血浆P选择素，血小板因子4及sCD40L水平上升，并伴随血浆蛋白S降低及获得性蛋白C抵抗，因此血液呈高凝状态。未治疗的ET患者可反复发作缺血性卒中或TIA。ET患者根据年龄，基因分型，有无动、静脉血栓病史，在降细胞治疗的基础上，给予不同的抗血小板或抗凝方案。ET引起出血并发症常与获得性vonWillebrand?综合征（acquiredvonWillebrandSyndrome；AVWS）、血小板功能障碍及静脉栓塞所致的静脉高压有关。异常升高的血小板引起vWF多聚体降解异常及功能障碍，未治疗的AVWS患者存在严重的出血倾向。通过检测血浆vWF、FVIII、RCoA辅助因子的水平有助于AVWS的诊断。
此外，ET患者白细胞水平的增加扮演双重角色，与出血及血栓事件均存在相关性。异常升高及活化的白细胞可引起BBB及细胞外基质的损害进而诱发出血。ET患者出现脑出血较为少见，其治疗措施主要取决于出血的严重程度，但降细胞治疗措施在脑出血时仍适用。ET患者也可出现蛛网膜下腔出血，但应常规进行DSA检查以排除动脉瘤等血管病变。颅内静脉或静脉窦血栓形成与JAK2VF基因突变具有一定关联。
本文患者临床表现、影像学结果、白细胞及血小板升高、JAK2VF基因突变、BCR/ABL融合基因阴性支持ET引起的卒中，在ET患者中，脑出血与缺血性损伤并存的病例未被报道。然而本病例未检测血清vWF等因子水平，无法明确AVWS的诊断，该患者脑出血的病理机制可能与AVWS、升高的中性粒及血小板功能障碍有关。本文患者还存在多发椎动脉血栓形成及进行性闭塞，病情危重易进展，但血管内治疗及溶栓治疗存在禁忌，早期干扰素降细胞治疗有助于稳定病情。
但本病例诊治过程中仍有一些局限。患者纤溶功能无明显变化，但由于未能检测血浆vWF、RCoA、P选择素水平，因此脑出血的确切机制未能明确，与静脉窦闭塞的关系不明。此外患者病程中突发休克的原因不能用颅内病灶解释，推测可能与神经源性休克有关。其抗核抗体等指标变化、职业接触史等未能明确与本次诊断的相关性。
在临床工作过程中，患者同时出现血小板升高及脑血管事件时，应考虑到ET的可能性，基因检测有助于ET的诊断。早期多学科诊疗及干预有助于改善疾病预后，此外，定期检测患者血小板计数及随访有助于评估该病病情及是否转化为其他类型血液系统疾病。
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JianXie,LeiyuGeng,?BaoyuYuan,etal.Complexintracranialvascular
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